世界が注目するエコチル調査

上島　2011年1月にエコチル調査が開始されてから今年で10年が経過しました。開始に当たっては，調査の主目的として検証がなされる仮説（中心仮説）について，衛生・公衆衛生学，産婦人科学，小児科学，社会学などを軸とした学際的なグループで系統的に文献レビューを行い，国民から公募した仮説を含めて検討し，決定しています。
　調査実施の中心機関である国立環境研究所コアセンターに所属する山崎先生から，概要を紹介いただけますか。

山崎　本調査が主に解析対象とするのは表に示す5つの分野です^2）。化学物質との関係以外にも，社会要因や生活習慣要因，遺伝要因も併せて調査する計画となっており，広く医学に資するエビデンスを提供できるように研究デザインがなされています。
　大まかな実施体制は図1の通りです。調査地域（全国15ユニット）を公募し決定した上で，その地域に生まれる子どもの半分をカバーするよう，妊婦を総勢10万人リクルートし，妊婦および生まれた子どもを追跡調査するスタイルを取っています（図2）。生まれた子どもや家庭の社会経済的な特徴は国全体の統計値と近い値を示していることから，リクルート当時の日本全体を反映したデータになっていると言ってもよいでしょう。4年度に分けてリクルートを実施しており，追跡している子どもは現在，小学校1～4年生になりました。

大矢　10万人にも及ぶ参加者のリクルートは並大抵のことではなかったはずです。実際，米国ではエコチル調査と同時期に全米子ども調査^3）が計画されたものの，前段階のパイロット調査で調査費が膨大となり，実行可能性に疑義が生じて頓挫しています。また英国でも同趣旨の10万人調査が計画されていたにもかかわらず，リクルートがうまくいかずに中止に追い込まれました^4）。日本で滞りなく調査が進められている背景には何があると考えますか。

山崎　複数の要因があるとは思いますが，その中から1つ挙げるとすれば，全国のユニットセンターが参加者に対して丁寧に対応していることでしょう。上島先生は愛知ユニットセンターを所管されていますよね。実際にリクルート活動にも携わられたのですか。

上島　ええ。当センターでは産婦人科の病院・クリニック30施設以上に対して，1軒，1軒回って調査の趣旨を説明し，協力をお願いしました。対象となる妊婦さんはもちろん，通常業務で多忙を極める現場のスタッフからも力を借りなければならなかったのですが，全ての施設で温かいご理解をいただき，本当にありがたく思いました。今日に至るまで，こうした努力が全国の各ユニットセンターで行われているのです。

山崎　現在，質問票の回収率は全国平均で77％程度です。85％近い回収率を維持できているユニットセンターもあり，調査開始から10年が経過していることを踏まえると，高い回収率であるととらえています。

上島　直近2年間はコロナ禍の影響もありましたが，調査から抜けられた方が少なく，追跡が継続されていることは有意義だと考えます。先ほど話したようにエコチル調査がこうして着実に前に進んでいることは，世界的に見ても特筆に値します。多くの方に支えられ，また国際的に注目度が高いからこそ，成果を社会還元し，この先も続く調査を絶対に成功させなければならないとの思いで身が引き締まりますね。

研究目的の採血検査をどう実施するか

上島　リクルートとともに課題となったのが，医学的検査をどのように行うかです。通常であれば健康な子どもに対して侵襲的な採血検査を実施するケースはほとんどありません。それゆえ，できる限りストレスを与えないように検査を行うなど，調査に必要な試料を採取する際には特段の配慮が求められました。本調査の医学的支援を担うメディカルサポートセンターは，この問題をどのようにとらえていたのでしょうか。

大矢　ご指摘のように，検査の実施に際しては「恐怖を与えない」というのが大前提です。しかし採血検査に限った話だとしても，大人と違って血管が細く，中には皮下脂肪に埋没しているケースもあるなど，特に乳幼児の採血は困難を極めます。また採血時に泣いてしまう子が多く，調査開始前に十分な検討を行う必要がありました。

上島　最終的にこの課題をどう乗り越えたのですか。

大矢　子どもが泣く場面をじっと観察していると，親と引き離された瞬間に泣いてしまうことがわかってきました。そのため親が立ち会った状態で採血することが必要だろうとまずは考えたのです。加えて鎮痛成分の入ったクリームを塗ることや，おもちゃ等で気を引くディストラクションを組み合わせて実施するようにしました。もちろん親が見守っている中での採血は，実施する医療者にとっても大きなプレッシャーとなりますので，詳細なマニュアルを作成の上，シミュレーションを幾度も行い，実践していただくようにしました。そのおかげか，採血に関する苦情はほとんどありませんでした。

山崎　採血実施に至るまでは本当に苦労しましたね。長期間にわたる調査ですので，参加者が離脱しないよう，いかに参加者の負担を少なくするかはとても重要な視点と言えます。

大矢　今回の調査で採用した採血方法は，調査以外の用途でも複数の医療機関で応用されました。調査の思わぬ副産物ですね。

続々と発表される研究成果

上島　では，開始から10年を経て得られた研究成果の話に進みたいと思います。本調査のような大規模なコホート研究の場合，膨大なデータの解析が必要なために一つ目の研究成果が発表されるまでには時間を要することが一般的です。本調査においても，スタートから3年後の2014年に，調査プロトコールに関する論文^5）が初めて報告されました。論文化の状況をご紹介ください。

山崎　現在のところ生体試料の化学分析として，金属類の水銀，鉛，カドミウム等がデータセット化され，これらに関する論文化が主に進んでいる状況です。2021年9月時点で213編の英語原著論文が公表，あるいはアクセプトされ，うち3分の2程度が直近3年以内に発表された論文になります。データクリーニングには大変時間がかかってしまいましたが，ようやく胎児期から幼児期前期までのデータが整ったことで，論文を量産できるフェーズに入りました。

上島　明らかになったのはどのようなことでしょうか。

山崎　最初に解析が始まったのは，妊娠中の重金属ばく露の影響評価に関するデータです。具体的には，妊娠中の母親の血中鉛濃度が高いと出生児の体重が軽くなること^6）や，血中のカドミウム濃度が高い女児のグループでは，在胎不当過小（Small for Gestational Age：SGA）の割合が増加する^7）ことなどが報告されました。それ以外にも，妊娠中に防虫剤・殺虫剤を多用していると，ごく軽度にですが出生児が小さく生まれたり，生後1か月までの身長の増加が抑制気味になったりするなどの可能性が示唆されています^8）。また，父親が職業上，殺虫剤や医療用の消毒剤を使用している場合，女児が生まれやすくなることも報告されており^9），興味深い結果と言えます。

上島　これまでの成果については大矢先生も目を通されていると思いますが，気になった論文はありましたか。

大矢　妊娠中にリフォームを行うと，生後1歳までの子どもの喘鳴の発症頻度が増加するという論文です^10）。韓国からも妊娠中に自宅のリフォームを行うと，アレルギー体質の母親から出生した児の臍帯血IgEが増えるとの報告^11）があり気になっていたのですが，妊娠中の母親にストレスがかかると出生児のアトピー性皮膚炎が増えると指摘されていました^12）。リフォームには予期せぬトラブルや出費が生じてしばしばストレスがかかります。出産に間に合うようリフォームしたいという家族もいらっしゃるかもしれませんが，妊娠中は安易にリフォームすべきではないのかもしれません。私の専門とするアレルギー性疾患の好発年齢である5歳頃までのデータがそろそろ解析対象となるはずですので，さらなる研究成果を待ち望んでいます。

次の10年で明らかにすること

上島　本調査の今後の計画，見通しを教えていただけますか。

山崎　コーティング剤や消火剤などに使用されるPFAS（Poly-and Perfluoroalkyl Substances）と呼ばれる有機フッ素化合物や有機リン系農薬，ピレスロイド系農薬，ネオニコチノイド系農薬，ダイオキシン類，POPs（Persistent Organic Pollutants）など，一般の方にも関心の高い化学物質によるばく露の影響を調査・分析することになるでしょう。さらには出生時の体格や先天性形態異常，アレルギー性疾患，自閉症・ADHD（Attention-Deficit Hyperactivity Disorder）といった精神神経発達などとの環境因子の関連の有無が解析可能になるはずです。また，個人の体質や疾患感受性，薬剤応答性に関する遺伝子解析も近く開始予定です。大矢先生，遺伝子解析への期待はいかがでしょう。

大矢　同じ化学物質のばく露を受けているにもかかわらず発現する疾患が異なるという現実があり，こうした結果に対する示唆が遺伝子解析の結果から得られるのではと考えています。
　例えば喘息の場合，大気汚染の影響を受けて悪化することは以前から明らかになっています。しかし日本では，1960年代の公害問題が起きていた時代よりも明らかに大気はきれいになったにもかかわらず，喘息の被患率は増加しました^13）。公害による亜硫酸ガスなどの大気汚染よりも別の化学物質の影響が大きく関与し，遺伝子と環境との相互作用で免疫学的な体質が変化したためと推測しています。同様にアトピー性皮膚炎も増えましたが，喘息と合併する人としない人がいます。それゆえ環境からの影響を受ける感受性遺伝子のバリアントを調査することで，謎を解き明かせればと期待しています。こうした解析ができるのも，10万人という調査規模の大きさのおかげでしょう。

上島　おっしゃる通りです。今までの環境疫学研究は，対象が1,000人程度までの規模の調査が多く，影響の統計学的な検出や複合ばく露影響の解明という点で課題がありました。これらの点に加え，遺伝子を考慮した研究を実施することの意味は，感受性の高い人たちにどのような影響があるのか，さらには感受性が高い人でも安心して暮らせる環境をつくるにはどうすればよいかを考えるきっかけとなる点にもあると思うのです。いま現在の環境基準が子どもの健康を守る上で感受性の差を考慮しても問題ないと改めて確認できるのであれば，それもエコチル調査の大きな成果だと私自身は考えます。

全国の子どものデータが小児診療の精度を向上させる

上島　本調査では中心仮説の検証以外に，小児分野で確立しづらかった標準値の推定もできるのではないかと考えられていますよね。

大矢　ええ。一小児科医としてとても期待をしています。何しろ，日頃われわれ小児科医が接するのは患者さんがほとんどです。健康な子どもから検体をいただいて標準値を推定することは倫理面を含めたさまざまな課題があるため，事実上不可能です。すなわち健康な子どもが多数含まれる本調査の対象は，非常に貴重な集団と言えます。患者さん側から見れば，標準値は治療における目標値にも変わり得るため，これからの小児診療の精度向上に一役買うと考えています。
　加えて本調査に期待していることは，患者数の多いコモンディジーズに関する科学的な検証です。大学病院をはじめとした機関で診療等の対象となるような希少疾患の場合は，患者が成長をしても小児科等が継続してフォローをするケースが多いものの，アレルギーのようなコモンディジーズは，学童期以降，専門施設への受診頻度が低下するため，追跡が途絶え，フォローアップが満足にできない状況にあります。また，成長に伴って症状が自然治癒することがあり，横断研究や後ろ向き研究では実態を正確に把握しづらい場合があるのです。

上島　コモンディジーズであるがゆえの課題ですね。

大矢　その通りです。そうした検証の延長線上には，日本の実状に沿った診療ガイドラインの見直しもあると考えています。日本には小児を対象としたコホート研究があまりにも少ない。そのためガイドラインで引用されるようなデータが国内から創出できず，実状が異なる可能性を含んだ海外のデータを当てはめざるを得ません。実際，小児喘息の予後のフェノタイプに関して診療ガイドラインに長く引用されてきたSteinらの論文^14）の内容を，日本人を対象にした成育コホート研究で調査し直したところ，差異が認められました^15）。エコチル調査が，こうした今までの常識をひっくり返すようなヒントを与えてくれる調査になればと願っています。

変化する環境の影響を常にとらえるために

上島　ここまで議論してきたように，本調査には大きな成果が見込めることから， 13歳以降にも調査を展開し，データを取得し続けることを検討すべきとの声があり，環境省の「健康と環境に関する疫学調査検討会」において議論がなされています。13歳以降の調査展開について大矢先生はどうお考えですか。

大矢　可能であれば実施すべきと考えます。これまで生活習慣病などのコホート研究は国内でもさまざま行われてきましたが，これらは成人を対象とした調査であり，エコチル調査のように胎児期から追跡されている出生コホート研究は存在しません。そのため，一般的なコホート研究が実施される年齢である40歳頃まで本調査が展開できれば，空白の調査期間を埋められる可能性があり，極めて意義が高いと言えるでしょう。
　また，私たちを取り巻く環境は常に変化しており，疾患構造も含めて10年単位で大きく変わってしまうことから，新たな出生コホート研究の計画も必要だと考えています。最新の出生コホート研究と，長期的に行われている出生コホート研究を並走させることで，環境からの影響を真にとらえられるようになるはずです。将来的には「あなたは何もしなくても自然に治るから問題ないでしょう」「あなたは将来の重症化を防ぐために，治療を早めに開始しましょう」など，個別化した医療の実践にも貢献できるかもしれません。

上島　これまでになかった知見を得られる可能性は大いにありますよね。

大矢　一方で，13歳以降の調査の展開には費用に関することや現場にさらなる負担を強いること，もちろん参加者が引き続き調査に協力してくださるかも含めた慎重な議論が必要です。

山崎　そうですね。本調査への参加は基本的にボランティアベースです。さらに言えば，本調査の結果は将来の世代や社会全体に役立つものですが，現時点での参加者にとっては直接的な利益が少ないこともあり，参加者数を維持していくことは大きな課題でしょう。

大矢　以前，世界有数の出生コホート研究であるスウェーデンのBAMSE Projectを視察した際，「社会貢献ができるから」と，参加者が誇りを持って喜んで参加しているとの話を研究者から伺って驚いた記憶があります。日本でもそうした意識を抱いている方がさらに増えていけばいいなと思います。

上島　同感です。参加者自身が社会貢献をしたり，研究に積極的に参加したりするPPI（Patient & Public Involvement）という考えは，まだまだ日本に導入されたばかりです。そうした意識づくりも本調査を通して少しずつ進めていければいいですね。

山崎　そのためには，ただ単にエコチル調査の成果を論文化し公表するだけでは不十分であり，社会還元を行うことが必要でしょう。得られた成果は医療従事者だけでなく一般の方にも興味関心が高いと考えられる内容だからこそ，結果にどのような意義があるのか，どのように結果を解釈すべきなのかを広く発信していく必要があります。

上島　その通りです。年に一度，環境省主催のシンポジウムで一般の方向けに情報発信をしていますが，こうした活動だけに留まらない，さらなる情報発信および社会還元が求められます。
　エコチル調査は社会的にもますます注目されていくはずですので，皆さまの期待に応えられるよう，これからも着実に進めていきたいと考えています。

（了）

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参考文献・URL

1）Can J Public Health. 1998［PMID：9654785］
2）国立環境研究所．子どもの健康と環境に関する全国調査（エコチル調査）――研究計画書（第3.13版）．2021．
3）BMJ. 2014［PMID：25526900］
4）Nature. 2015［PMID：26511556］
5）BMC Public Health. 2014［PMID：24410977］
6）Int J Epidemiol. 2021［PMID：33141187］
7）Environ Res. 2020［PMID：32768474］
8）Int J Environ Res Public Health. 2020［PMID：32604899］
9）Lancet Planet Health. 2019［PMID：31868601］
10）Allergol Int. 2021［PMID：34074586］
11）Allergy Asthma Immunol Res. 2016［PMID：26540500］
12）J Allergy Clin Immunol. 2016［PMID：27016803］
13）環境再生保全機構．ぜん息などの情報館．
14）Thorax. 1997［PMID：9487341］
15）Pediatr Allergy Immunol. 2018［PMID：29698561］