GPB最新专辑Microbiome and Health在线发表中科院微生物所朱宝利课题组和中国农业大学胡永飞课题组合作的题为“Inulin Can Alleviate Metabolism Disorders in ob/ob Mice by Partially Restoring Leptin-related Pathways Mediated by Gut Microbiota”的研究论文。我们的“要文译荐”栏目很高兴邀请到第一作者宋晓峰博士亲自为大家解读菊粉改善糖脂代谢紊乱作用机制的探索。

背景

菊粉是一种广受关注的非消化性膳食纤维,可以促进肠道内部分有益共生菌的生长,尤其是促进双歧杆菌在肠道内的生长,这种益生元被广泛用于改善肠道菌群失调相关的疾病,例如代谢紊乱、过敏症、炎性肠病等,截至目前,菊粉是唯一一种被欧洲食品安全局认定可以改善肠道功能的益生元。菊粉不能被人体消化,但是可以被结肠中的部分肠道菌代谢利用,产生短链脂肪酸(SCFAs),而短链脂肪酸可以结合肠道细胞表面的G蛋白偶联受体41/43(GPR41/43),还可以刺激肠道细胞表达胰高血糖素样肽-1(GLP-1),而且GLP-1对机体的能量代谢具有慢性调节作用。肠道菌的代谢产物可以对宿主基因表达谱产生影响,进而调节宿主能量平衡,包括游离脂肪酸受体、脂肪细胞因子、单磷酸腺苷激活的蛋白激酶(AMPK)等。SCFAs可以通过识别肠道细胞表面的受体来调节肠道激素的分泌,而这些肠道激素对于摄食量的调控及葡萄糖代谢具有积极影响;相反的,脂多糖(LPS)作为一种病原相关分子模式,可以引起机体产生低度炎症,进而导致代谢紊乱的发生。肥胖症是一种典型的代谢紊乱性疾病,肠道菌群作为一个重要的影响因素,是除了宿主遗传背景和生活习惯之外的又一个引起肥胖的因素。既往的研究已经证实肠道菌群可以影响宿主的能量代谢。AMPK是宿主细胞中能量代谢的一个关键枢纽,在宿主代谢平衡的维持中发挥着关键的调控作用,AMPK可以调控脂肪因子的表达,对体重、食欲及代谢稳态均有重要的调控作用。通常情况下,AMPK主要是在肝脏、脂肪、骨骼肌中发挥关键的调控作用,它也受到多种因素的影响,例如药物干预。为了更深入的理解菊粉改善肥胖症个体糖脂代谢紊乱的作用机制,我们利用ob/ob小鼠作为模型,对菊粉干预后的小鼠盲肠基因表达谱、肠道菌群变化进行了研究。

结果分析

肥胖对照组小鼠(ob/ob)与野生型小鼠(Wild type)相比,采食量、肝脏指数、血清总胆固醇都显著升高,肝脏中的脂肪沉积程度也明显加重,血糖控制能力明显下降;与肥胖对照组小鼠相比,菊粉干预组小鼠(ob/ob inulin)的采食量、肝脏指数、血清总胆固醇以及肝脏中脂肪沉积程度都显著降低,血糖控制能力也明显增加;随后,利用qPCR技术检测结肠中Glp-1的mRNA水平,发现菊粉干预组的Glp-1 mRNA水平显著高于肥胖对照组,说明菊粉干预可以显著地改善机体糖脂代谢紊乱状态,恢复ob/ob小鼠的葡萄糖稳态(图1)。

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图1  菊粉改善ob/ob小鼠的代谢紊乱相关指标

根据盲肠内容物16S rRNA测序分析结果,与肥胖对照组相比,菊粉干预组小鼠盲肠菌群的OTU数量有所降低,α多样性指数显著降低,菊粉干预引起了菌群多样性和组成发生了明显的变化。经过LEfSe分析,在属水平上,与野生型小鼠相比,在肥胖对照组小鼠盲肠菌群中显著富集的有8个,丰度显著降低的有5个;与肥胖对照组相比,在菊粉干预组中显著富集的有6个,丰度显著降低的有9个;其中,Prevotellaceae UCG 001的相对丰度在肥胖对照组中显著低于野生型小鼠,而菊粉干预组中该属的丰度显著升高,AlistipesAnaerotruncusIntestinimonasFamily XIII UCG 001则恰恰相反,这5个属是三组间丰度显著变化的核心菌属(图2)。

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图2  菊粉改变ob/ob小鼠盲肠菌群

根据盲肠转录组的分析结果,与野生型小鼠相比,肥胖对照组小鼠盲肠的基因表达谱发生了明显变化,762个基因上调,446个基因下调,与这些差异基因有关的信号通路共有232条;与肥胖对照组相比,菊粉干预组小鼠盲肠中有216个基因上调,146个基因下调,与这些差异基因有关的信号通路共有140条。经过筛选后发现有8条信号通路与5个代谢相关指标有显著相关性,相比于野生型小鼠,肥胖对照组中的AMPK信号通路、鞘脂信号通路、多巴胺能突触、甘氨酸/丝氨酸/苏氨酸代谢通路的丰度显著降低,丙酮酸代谢、糖酵解/糖异生作用、花生四烯酸代谢以及甲状腺激素合成通路的丰度显著升高,而菊粉干预可以恢复这些信号通路的作用(图3)。

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图3  盲肠转录组分析结果

为了更加深入的了解盲肠菌群和盲肠转录组的关系,我们将5个差异菌属、8条信号通路分别与生理指标做相关性分析,结果发现Prevotellaceae UCG 001与肝脏指数、TC/HDL-C之间存在显著负相关,而AlistipesAnaerotruncusFamily XIII UCG001与这些生理指标均是显著正相关;AMPK信号通路与糖脂代谢表征指标均呈现显著负相关,而肠道糖酵解/糖异生作用则恰恰相反;与肥胖对照组相比,在野生型小鼠和菊粉干预组中显著富集的Prevotellaceae UCG 001与盲肠中AMPK信号通路之间存在正相关关系,与肠道糖酵解/糖异生作用呈现显著负相关(图4)。

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图4  盲肠菌群、盲肠信号通路及生理指标的相关性分析

 总结

很显然,肠道菌群受到了leptin基因缺陷及菊粉干预的影响,leptin基因缺陷可以引起小鼠发生代谢紊乱,抑制盲肠中AMPK信号通路,菊粉干预可以解除这样的抑制状态。根据结果可以推测,菊粉改善代谢紊乱的可能作用机制是:菊粉被盲肠菌群代谢产生SCFAs,尤其是被Prevotellaceae UCG 001代谢利用,SCFAs可以识别盲肠细胞表面的GPR41/43,进而激活细胞内的AMPK信号通路,从而改变下游代谢功能,促进脂肪酸氧化、肝脏糖酵解作用,抑制肝脏内的脂肪酸合成、胆固醇合成以及糖异生作用,最终改善宿主代谢的紊乱状态(图5)。

我们的研究结果表明,在机体代谢调节过程中,AMPK信号通路的变化不仅仅局限于脂肪、肝脏、骨骼肌,而且在肠道菌群的介导下,盲肠中的AMPK信号通路变化也是不容忽视的,预示着肠道中代谢相关的信号通路在宿主能量代谢中同样发挥着关键作用。

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图5  菊粉改善ob/ob小鼠糖脂代谢紊乱的可能作用机制

文章编译来源:XiaofengSong, Liang Zhong, Na Lyu, Fei Liu, Boxing Li, Yanan Hao,et al.  Inulin Can Alleviate Metabolism Disorders in ob/ob Mice by Partially Restoring Leptin-related PathwaysMediated by Gut Microbiota. Genomics Proteomics Bioinformatics 2019,17(1):64-75. 引用请参考以上格式,英文全文详见https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1672022919300610。


Genomics, Proteomics & Bioinformatics(基因组蛋白质组与生物信息学报, 简称GPB):创刊于2003年,是由中国科学院主管,中科院北京基因组所与中国遗传学会共同主办的英文版核心期刊。目前GPB为双月刊,由Elsevier以开放获取(Open Access)的模式出版,刊载来自世界范围内组学、生物信息学及相关领域的优质稿件。2017年被SCIE、JCR和CSTPCD数据库收录,连续六年获得“中国最具国际影响力学术期刊”称号(2013–2018),连续两期获得“中国科技期刊国际影响力提升计划”项目资助(2013–2018)。2018年,在基于Scopus数据库的CiteScore期刊影响力榜单中,位于“计算数学”、“遗传学”、“生物化学”、“分子生物学”四个学科领域Q1区;JCR报告公布的官方影响因子为6.615,位于“基因遗传学”学科领域Q1区;中科院期刊分区,位于“生物大类”学科领域Q1区。入选2018年“中国最美期刊”;获中科院出版基金科技期刊择优支持(2019)。